自1978年世界上首例試管嬰兒誕生以來，試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)走過40余年。試管嬰兒技術(shù)的主要發(fā)明人羅伯特.愛德華茲于2010年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，標(biāo)志著全世界對試管嬰兒技術(shù)及其價(jià)值的充分認(rèn)可。迄今，試管嬰兒技術(shù)已為眾多不孕不育夫婦帶來了福音，圓了無數(shù)不孕家庭生育寶寶的夢想。但是，也有一部分不孕夫婦反復(fù)經(jīng)歷著試管嬰兒失敗的痛苦，患者和醫(yī)生都迫切地想知道原因。

試管嬰兒反復(fù)失敗，警惕女性遺傳缺陷

自1978年世界上首例試管嬰兒在英國誕生，試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)走過40余年春秋，為全世界不孕不育夫婦帶來了福音，圓了眾多不孕家庭生育寶寶的夢想。但是，現(xiàn)實(shí)中也有一部分不孕夫婦反復(fù)經(jīng)歷著試管嬰兒失敗的痛苦，他們四處求醫(yī)、反復(fù)各種檢查、服用各種藥物，但是卻難以找到病因或者只能找到一些似是而非的病因。這個(gè)時(shí)候，我們需要警惕女性遺傳性缺陷的可能。

在介紹女性遺傳性缺陷導(dǎo)致反復(fù)試管失敗之前，先讓我們簡單的了解一下單基因遺傳病。

單基因遺傳病

單基因遺傳病是指一對等位基因突變導(dǎo)致的疾病。簡單來說就是疾病的發(fā)生是由一個(gè)基因突變導(dǎo)致的，跟環(huán)境沒有或者基本沒有關(guān)系。與這一概念相區(qū)別的是多基因疾病，后者是指疾病的發(fā)生不僅和多個(gè)基因有關(guān)，還由環(huán)境和生活方式因素疊加導(dǎo)致。我們熟悉的高血壓、糖尿病大多屬于多基因疾病。

不同疾病的遺傳方式不同，家族再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也不同。單基因遺傳病還有一個(gè)重要特點(diǎn)就是家族再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。

但是，這絕不是說患者的前輩或家族中一定有相似的患者。比如說有一種單基因遺傳病呈常染色體隱性遺傳，往往他們的父母都是正常人，上代中也沒有相似的患者，但是父母分別攜帶有致病基因，他們同時(shí)把致病基因傳遞給了同一個(gè)后代，就會(huì)發(fā)病。所以，您絕對不能通過家族中沒有這類疾病而完全否認(rèn)遺傳性疾病的可能。

單基因疾病的病因說起來簡單，由基因突變導(dǎo)致，但是在人類2-3萬個(gè)基因中找到這個(gè)致病基因可不容易，往往需要結(jié)合大的家系樣本調(diào)查和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)分析以較終確定致病基因。但是，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，由于不孕不育概念籠統(tǒng)，病因多樣，且不孕不育導(dǎo)致患者沒有生育能力，也就往往缺乏大的疾病家系，所以一直以來發(fā)現(xiàn)的與生殖相關(guān)的單基因疾病很少。

試管嬰兒技術(shù)和二代測序技術(shù)

隨著試管嬰兒技術(shù)的發(fā)展，我們可以在實(shí)驗(yàn)室顯微鏡下準(zhǔn)確的觀察到女性卵子發(fā)育、受精、胚胎細(xì)胞分裂等一系列過程。這使得我們能夠準(zhǔn)確的得知不孕女性具體的問題出在哪個(gè)環(huán)節(jié)。如果患者反復(fù)在相同環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題且無法解釋，那么就要考慮是否由遺傳基因的缺陷導(dǎo)致。這時(shí)，科學(xué)家們可以通過二代測序技術(shù)準(zhǔn)確找到某個(gè)缺陷的基因。

在女性不孕致病基因的鑒定過程中，二代測序技術(shù)使我們擺脫了對疾病大家系的依賴：只要對患者核心家系成員，也就是患者及其父母行全基因組測序，結(jié)合生物信息學(xué)分析就可以找到他們的致病基因。近年來，借助二代測序技術(shù)，國內(nèi)科學(xué)家已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致女性反復(fù)試管失敗和不孕的致病基因。

導(dǎo)致反復(fù)試管失敗和女性不孕的致病基因

隊(duì)近些年來發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致女性不孕的致病基因，如：

2016年，在一個(gè)涉及三代的不孕家系中發(fā)現(xiàn)，患者試管嬰兒治療過程中表現(xiàn)為反復(fù)卵子不成熟，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)TUBB8基因突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

2016年，在一個(gè)三姐妹不孕的家系中發(fā)現(xiàn)，患者反復(fù)試管治療中胚胎表現(xiàn)為發(fā)育停滯，他們的父母是近親結(jié)婚，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PADI6突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

2018年，在4個(gè)不孕患者中發(fā)現(xiàn)，他們在試管治療中表現(xiàn)為反復(fù)卵子受精失敗，其中3個(gè)家系女方父母均是近親結(jié)婚，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)WEE2突變是導(dǎo)致他們受精失敗和不孕的原因。

2019年，在4個(gè)不孕家系中發(fā)現(xiàn)，女性患者在試管嬰兒治療過程中，所有卵子取出后很快死亡，即使部分卵子能夠正常受精，也在分裂之前死亡。通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PANX1基因突變是導(dǎo)致卵子死亡的病因。

此外，目前發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致反復(fù)試管失敗的相關(guān)的致病基因還有ZP1、ZP3、PATL2、TLE6、NLRP2、NLRP5等。相信，新的致病基因還會(huì)不斷的被發(fā)現(xiàn)。

結(jié)語

如果您反復(fù)試管失敗，特別是每次導(dǎo)致失敗的環(huán)節(jié)相似，比如是卵子不成熟、不受精、胚胎質(zhì)量差等，建議您到生殖遺傳咨詢門診咨詢，排查一下是否存在遺傳缺陷，避免不必要的反復(fù)試管嬰兒治療。